Die Fliegenbibliothek

1. März 2015, NZZ am Sonntag
Die Taufliege ist das berühmteste Labortier der Welt. Nun wird erstmals ihr gesamtes Erbgut Gen für Gen in einer lebendigen Bibliothek erfasst. Mit ihr können Forscher gezielt nach den Ursachen von Krankheiten wie Alzheimer oder Parkinson suchen.

Die Taufliege ist der Superstar
unter den Labortieren.
Bibliotheken bestehen meist aus Bergen von schweigendem Papier. Nicht so diejenige, welche die Universität Zürich zurzeit aufbaut. Ihr «Papier» ist lebendig und besitzt Fühler, Augen und Flügel. Es sind Tausende von winzigen Fliegen, deren Erbgut verschiedene künstlich eingefügte Gene enthält. Mit dieser weltweit einmaligen Datenbank des Lebens können erbliche Ursachen von Krankheiten wie Darmkrebs oder Alzheimer schneller analysiert werden als je zuvor.

Bei den Fliegen handelt es sich um die Art Drosophila melanogaster. «Sie ist ein Superstar in der Welt der biologischen Forschung», sagt Konrad Basler, Leiter des Instituts für Molekulare Biologie. An ihr haben Biologen vor hundert Jahren verstehen gelernt, was Gene sind und wie sie in ihren Grundzügen funktionieren. «Ihr verdanken wir unter anderem die Entdeckung, dass wir Menschen ein angeborenes Immunsystem besitzen», sagt Basler. Mit der neuen Fliegenbibliothek «FlyORF» schlägt sein Institut ein weiteres Kapitel in der Geschichte von Drosophila auf.

Die Bibliothek ist ein dunkler, wenige Quadratmeter grosser Raum im obersten Stock des Instituts auf dem Campus Irchel. In deckellosen Kartonschachteln stecken Hunderte von Plastikröhrchen und jedes von ihnen beherbergt ein paar Dutzend Taufliegen. Jeder der emsigen Krabbler trägt ein zusätzliches Gen. Dieses stammt nicht von einer Giraffe oder einem Schwein, sondern von der Taufliege selbst. Das ist etwa so, wie wenn in einem Buch die Seite 34 doppelt enthalten ist. Die Röhrchen sind durchnumeriert und im untersten Viertel mit Gelatine und Hefe aufgefüllt, die als Futter für die Fliegen und ihre Maden dienen. Mehrere Generationen leben auf diese Weise unter einem Dach.

Ein Zentimeter weiter steht das nächste Röhrchen mit demselben Inhalt. Doch in diesen Fliegen ist die Seite 35 doppelt vorhanden und im Röhrchen daneben die Seite 36. So geht es reihum weiter. Zurzeit sind 1500 Gene in ebenso vielen Fliegenstämmen eingebracht worden. Das macht rund zehn Prozent des Erbguts der Taufliege aus. «Wir erweitern unsere Sammlung pro Halbjahr um rund achthundert Gene», sagt Molekularbiologe Johannes Bischof, Projektleiter der Fliegen-Bibliothek. Ziel ist es, alle 14 000 Seiten im Buch eines Fliegenlebens abzubilden.

Um die Kopien in die Tiere zu bringen, spritzen die Forscher mit einer sehr feinen Nadel ringförmige Erbgut-Schnipsel in die wenige Stunden alten befruchteten Eier. Die Ringe fungieren als Post-Boten für das zusätzliche Gen. Sie wandern in die Bereiche, die sich später zu Spermien und Eizellen weiterentwickeln. Dort laden sie ihre Fracht ab. Auf diese Weise sind alle zukünftigen Generationen dieser Fliegen Träger des zusätzlichen Gens.

Das Verfahren war bislang zu aufwendig, um es breitflächig anzuwenden. Doch Bischof hat vor sieben Jahren zusammen mit Basler und Forschern aus Genf eine neue Methode entwickelt, um Gene effizient in das Erbgut der Insekten einzufügen. «Ohne diese Technik hätten wir die Bibliothek nicht realisieren können», sagt Basler. «Es ist quasi die Erfindung des Buchdrucks. Erst jetzt können wir die Bücher schnell herstellen.»

Ein zusätzliches Gen allein macht aus der Taufliege noch keinen Zombie, wie man jetzt vermuten könnte. Denn das Gen ist vorerst ausgeschaltet – die Seite ist unlesbar. Doch die Forscher haben den Einschaltknopf bereits miteingeplant. Dieser so genannte Aktivator besteht aus einem kleinen Stück genetischen Codes, das im Erbgut einer zweiten Fliege eingefügt ist.

Um den Schalter zu betätigen, braucht es nur eins: Sex. Ein Männchen mit dem doppelten Gen und ein Weibchen mit dem Aktivator werden zusammen in ein Röhrchen gesteckt. Das Männchen flirtet kurz mit dem Weibchen und dieses lässt sich mangels Alternativen bald auf den Liebhaber ein. Bei der Verschmelzung von Ei- und Samenzelle treffen der Aktivator und das doppelte Gen aufeinander.

Der Aktivator ist mehr als nur ein Schalter. «Er ist eine Art Megaphon für das eingefügte Gen», sagt Basler. Er verstärkt seine Wirkung um den Faktor zehn. Wenn das Gen beispielsweise die Grösse von Augen festlegt, dann sagt der Aktivator nun nicht einfach «das Auge soll wachsen», sondern «das Auge soll wachsen, wachsen, wachsen, wachsen, wachsen,...» In der Folge entstehen Fliegen mit riesigen Augen.

Für die Forschung ist diese neue Methode ein Segen. Denn bis heute konnten sie meistens nur die Abwesenheit von Genen studieren. Dazu suchten sie nach Fliegen mit einer Missbildung und schauten dann nach, von welchen defekten Genen sie verursacht wurden. Auf diese Weise lässt sich aber nur etwa ein Drittel des Erbguts erforschen, weil nur bei ihnen eine äusserlich sichtbare Auswirkung auftritt. Beim Rest ist das nicht der Fall. Mit dem «Megaphon» hat aber auch ein schwaches Gen eine äusserlich sichtbare Auswirkung. «Wir können nun jedes einzelne von ihnen quasi unter dem Vergrösserungsglas untersuchen», sagt Bischof.

Das kommt vor allem der Humanmedizin zu nutze. Taufliegen teilen rund siebzig Prozent ihrer Gene mit uns Menschen. Und sie ähneln uns auch sonst. Fliegen können lernen, sich erinnern und vergessen. Sie werden sogar betrunken, wenn sie zu viel Alkohol erwischen. Darum lassen sich aus den Erkenntnissen der Fliegenforschung Rückschlüsse auf die Krankheiten des Menschen ziehen.

Aus diesem Grund untersuchen Doktoranden des Instituts für Molekulare Biologie mit Hilfe der neuen Bibliothek beispielsweise die Ursachen von Dickdarmkrebs. Dieser entsteht durch eine übermässige Stimulierung des Wachstums von Darmzellen. Eine bislang unbekannte Anzahl von Genen befiehlt den Zellen, sich zu teilen. «Mit dem Alter kann dieser Befehl durch Mutationen immer stärker werden», sagt Basler. Das führt letztendlich zu unkontrollierter Vermehrung der Zellen und so zu Darmkrebs.

Dasselbe Stimulations-Signal gibt es auch bei Taufliegen. Dort reguliert es das Wachstum der Flügel. Die Doktoranden kreuzen nun Aktivator-Fliegenweibchen mit allen Männchen der Bibliothek. «Alle Gene, die zu einer Veränderung der Flügelgrösse führen, untersuchen wir später genauer. Denn eine Kombination von ihnen könnte bei der Entstehung von Darmkrebs eine Rolle spielen», sagt Basler.
Die neue Bibliothek macht die Suche nach Genen mit einem bestimmten Effekt sehr effizient. Bei ihrer jetzigen Grösse lässt sie sich in einem Monat durchforsten. Das bringt die weltweite Forschergemeinde auf den Plan. Sie kann via Webseite die erfassten Gene für 60 Franken pro Stück bestellen. Für grössere Lieferungen gibt es Rabatt.

Eine Mitarbeiterin siedelt die entsprechenden Fliegen in ein frisches Röhrchen über. Dort legen sie ihre Eier ab. Das Gelege kommt in ein Couvert und wird express verschickt. Der Empfänger zieht die Larven gross und kann die geschlüpften Fliegen danach beliebig lange weiterzüchten. Grosse Kunden sind beispielsweise Universitäten aus den USA, Deutschland  und China.

Bestellen darf jeder, auch Schulen und Privatpersonen. Doch es gibt wie bei Büchern auch eine Art Kopierrecht. «Damit Kunden das einhalten, müssen sie eine Vereinbarung unterzeichnen», sagt Bischof. Darin steht beispielsweise, dass die Fliegen nur für nicht-kommerzielle Zwecke verwendet werden dürfen und dass die Rechte an den Fliegenstämmen bei der Universität Zürich bleiben. Die Nachfrage bremst das nicht. In den ersten 16 Monaten verschickte das Institut rund sechstausend Röhrchen. Die Tendenz ist steigend.


Fakten zur Taufliege, Drosophila melanogaster

Sie stammt ursprünglich aus den Tropen und wurde mit dem Menschen um die ganze Welt verbreitet.

Sie besitzen ein Kurz- und ein Langzeitgedächtnis.

Sie besitzt ein angeborenes Immunsystem.

Das Weibchen legt in ihrem zwei Monate dauernden Leben bis zu fünfhundert Eier.

Sie flog im November 1985 mit dem Space Shuttle Challenger für sieben Tage in den Orbit.

Mit ihren beiden Komplexaugen nimmt sie 265 Bilder pro Sekunde wahr. Wir Menschen schaffen nur 30.

Taufliegen besitzen eine ähnliche Alkoholtoleranz wie Menschen. Bei leichtem Konsum verlieren sie die Kontrolle über ihre Beine und stolpern dauernd in Gegenstände. Die tödliche Dosis liegt bei 6,5 Promille Alkohol im Blut.

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